免疫治疗是当前肿瘤研究最热门的领域,其不但具有化疗所难以企及的安全性,而且能给部分患者带来长期生存获益。作为肿瘤免疫治疗的开路先锋,PD-1/PD-L1单抗自上市之日起就备受瞩目。2014年默沙东的Keytruda、BMS的Opdivo先后被FDA批准上市。近期,CA209-003研究全文在线发表于JCO杂志,杨农教授作为CSCO免疫治疗专家委员会委员,对该项研究进行了点评。小编将论文摘要与杨农教授的点评内容整理给大家。一、论文摘要研究目的在两项III期临床研究中,nivolumab相比于多西他赛明显改善了经治的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总生存。本研究报道了一项经治的晚期NSCLC患者接受nivolumab治疗的I期临床研究的随访结果,并描述了5年生存患者的特征。研究方法既往接受多线全身性治疗的NSCLC患者分别给予1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg的剂量nivolumab治疗,2周给药一次,每8周为一个治疗周期,最大治疗持续时间为96周。从第一次给药开始采用KM法对患者的OS进行评估。研究结果经过评估的所有接受nivolumab治疗的患者,5年生存率为16% (N=129);其中鳞癌(16%)与腺癌(15%)患者的生存率相似。在16名生存5年的患者中,大部分为既往吸烟或者目前吸烟患者。10名PD-L1表达水平可量化的患者中,70%的患者PD-L1在基线的表达水平≥1%。按照RECIST v1.0标准,12名生存5年患者(75%)取得了PR,各有2名患者的最佳疗效为SD或PD。9名患者完成了最多96周的治疗,4名患者(25%)因毒副反应终止治疗,3名患者(19%)因PD终止治疗。截止2016年11月,12名患者(75%)未接受后续治疗并且在末次随访时未发现疾病进展的证据。研究结论一部分经治的晚期NSCLC患者使用nivolumab能取得长期以及持续的疗效,长期的生存者具有不同的基线与治疗的特征。 二、点评内容杨农教授点评:本文是目前第一篇关于晚期NSCLC患者使用经典的免疫检查点抑制剂nivolumab随访超过5年的临床报道。0 5年生存率及患者特征患者随访58.25个月,中位OS为9.9个月,5年的OS率为16%,其中接受1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg治疗的患者的5年OS率分别为13%、26%及11%。腺癌与鳞癌患者的5年OS率相似。在所有可量化PD-L1表达水平的患者中,PD-L1表达水平<1与≥1的患者,5年OS率分别为20%和23%;其中PD-L1表达水平≥50%的患者,5年OS率为43%。总共有16名患者OS大于5年,其基本特征类似所有接受治疗的患者。在这16名患者中,14名患者(87.5%)有吸烟史,8名疗效可评价的患者中有2名EGFR阳性(25%),其中包括20号外显子插入突变与18号外显子G719错义突变。在10名可量化PD-L1表达水平的患者中,7名患者(70%)的PD-L1表达水平≥1%,其中包括5名患者(50.0%)的PD-L1表达水平≥50%,3名患者(30%)的PD-L1表达水平<1%。在这16名患者中,3名患者(18.8%)既往曾接受一线全身性治疗,3名患者(18.8%)既往曾接受二线全身性治疗,7名患者(43.8%)既往曾接受三线全身性治疗,3名患者(18.8%)既往曾接受四线全身性治疗;10名患者(62.5%)既往曾接受放疗,放疗目的为姑息性(n=5,31.3%)或者根治性(n=5,31.3%)。从剂量与治疗持续时间来看,在这16名患者中,接受1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg的nivolumab治疗的比例分别为18.8%(n=3)、43.8%(n=7)和37.5%(n=6)。有9名患者(56.2%)完成了最大治疗周期的治疗,3名生存期>5年的患者(18.8%)由于疾病进展终止治疗,4名生存期>5年的患者(25%)由于毒副反应终止治疗。就具体疗效评价来看,12名生存期大于5年的患者(75%)疗效评价为PR,2名生存期大于5年的患者(12.5%)疗效评价为SD,2名生存期大于5年的患者(12.5%)疗效评价为PD;在对nivolumab治疗治疗有反应的患者中,12名患者OS持续时间≥5年。在长期毒副反应方面,生存5年的患者与所有患者接受nivolumab治疗后出现任意毒副反应的比率分别为68.8%与43.4%,4名生存期大于5年的患者(25%)由于毒副反应终止治疗,3名患者在接受nivolumab治疗后第18-19个月之间停止治疗(主要由于2°关节炎、2°超敏反应或3°超敏反应),1名患者在接受nivolumab治疗后近8个月后因2°肺炎停止治疗。在特殊病例上,我们可以观察到假性进展的患者。16名存活5年的患者中2例在接受nivolumab治疗的过程中出现了假性进展,即病灶在初期出现增大但在随后的治疗中显著缩小的现象,这两例患者的总体疗效评价均为PR。关于疾病进展后再治疗:16名存活5年的患者中,2例在整个治疗过程完成后病情再次进展时重新接受了nivolumab单抗治疗,接受nivolumab治疗后患者的疗效分别持续了11个月与5个月。作为第一大瘤种,凭借着可观的疗效,免疫检查点抑制剂治疗已经开始从肺癌的晚期治疗走向放化疗后的巩固治疗,从单药向联合治疗转变,从二线升至一线,在类型上囊括腺癌与鳞癌两大病理类型,对当前肺癌的治疗产生了举足轻重的影响。该研究的发表无疑将会有助于增强我们对免疫检查点抑制剂治疗在晚期肺癌长期疗效的认识,并为免疫检查点抑制剂治疗在肺癌的临床应用提供有用的信息及参考。
医生在解答患者咨询时,主要是以检查片子为依据,而不仅仅是检查报告。影像学检查的结果对某些疾病的诊断和治疗非常重要,是医生决定治疗方案非常重要的参考因素。所以,很多时候,我们在医院拍的CT片子需要上传到网上,如何拍的清晰和准确是关键问题。 从硬件上说,现在绝大多数手机的照相功能都能够满足影像片子的翻拍要求。一、 医生需要看到的东西 一张标准的胶片,医生最终的着眼点往往在有病灶的部位,而病灶的范围可能在几毫米到数厘米之间,必须拍清楚细节部分,医生才能够通过充分阅片给出准确的答复,最好选取病灶部位,每一小格拍摄一张,因为要针对病灶进行连续多格拍摄,每一小格必须包含患者基本信息及刻度尺。针对胸部CT该需要同时有同一层面的肺窗和纵膈窗的对照。(区别纵膈窗及肺窗见专业版),不能图省事整张拍摄。不正确的拍摄方法:错误的选取一个角落并翻折片子,医生怎么看?:正确的拍摄方法: 二、 对好焦距是否对好焦的标准是能否看出做检查的日期。照虚了的问题拍过照片的人都知道,这里就不重复了。人像照虚了影响美观,医学片子照虚了那可是影响诊断与治疗的。三、 拍摄时手机怎么摆?拍摄时手机要摆正并且与片子平行。注意手机灯光位置,避免在胶片上形成明显的反光,不要抖动,手需放稳。选择有高清晰度摄像头的手机进行拍摄拍摄时手机不平稳,拍摄的片子就会模糊,医生看不清哦:拍摄时手机未与片子平行:这种片子是没法看病的。整张片子一起拍,也没法看那么,片子怎么算摆正呢?:影像片的偏右上角是倒三角形状空隙,如下:对光源可见影像片上清晰字体正面,“R”表示为肺部右侧四、 日常可取的照相方法有哪些?1、拍摄背景亮度的重要性:不同的亮度就是晴天和阴天的区别、正午和傍晚的区别,放在白天的窗户玻璃上。选择一个阳光明媚的天气,找一间有阳光照进来的屋子,关掉屋里的灯,保证阳光是屋里唯一的光源。用透明胶带把要拍摄的片子固定在窗户玻璃上,用准备好的手机从正面直接拍摄。拍摄时一定要尽量寻找窗外没有干扰背景的窗户,窗户背景过杂会影响拍摄效果2、首选:如果家里有电脑,在桌面上按右键-新建-PPT,将PPT打开,不添加内容直接放映,使显示器的背景为单一的白色。同时,最好把显示器本身的亮度调到最大,整个电脑屏幕就变成纯白色的临时看片箱了。总结:背景足够亮,手机与片子平行,正对着,对好焦,拍摄:整体拍一张,每小格拍一张,清晰度以能够看清拍片日期为准。
近年来免疫检查点抑制剂如:PD-1/PD-L1单抗在癌症治疗领域异军突起。虽然还未在国内上市,已有许多患者和专家在肿瘤治疗中使用。我们通过收集国内外临床研究报告,专家访谈,帮助大家了解PD-1/PD-L1单抗怎么用?需要注意什么?疗效如何?如何评价疗效?会不会耐药?等等热点问题,这篇文章一一为您找到答案。No.1Q:PD-1/PD-L1单抗是什么药物? A:PD-1/PD-L1单抗属于免疫检测点抑制剂,是一种抗体类的肿瘤免疫药物。它的机制是增强体内免疫细胞 T 细胞对肿瘤细胞的识别,从而达到杀灭肿瘤的作用。可以说,该药物是通过增强我们自身的免疫力去杀伤肿瘤细胞。目前国外批准上市的药物有五种,使用最普遍的有三种药物:PD-1单抗opdivo(纳武单抗)和keytruda(帕姆单抗)以及PD-L1单抗Tecentriq(阿特朱单抗)。这三种药物被广泛用于多个癌种,目前美国 FDA 批准的癌种覆盖黑色素瘤、肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌,但在更多其他癌种都已开展临床试验,也取得了不错疗效。No.2Q:目前PD-1/PD-L1单抗可用于哪些肿瘤的治疗? A:FDA已经批准的PD-1/PD-L1抗体适用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌和尿路上皮癌。国内使用最多的是肺癌,占39.3%;其次是肝癌,占所有患者的10.7%;之后是黑色素瘤7.1%,肾癌8.0%,肠癌4.5%。还有其他癌种包括胃癌、淋巴瘤、肉瘤等占30.4%。No.3Q:PD-1/PD-L1单抗如何注射?需要注意哪些事项? A:Opdivo、Keytruda、Tecentriq均为静脉输注,但具体输注要求略有不同: (1) Opdivo用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖稀释,浓度不超过1mg/mL-10mg/ mL。小心溶解,勿剧烈摇晃。输液时间超过60min即可。 (2) Keytruda用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖稀释,浓度不超过1mg/mL-10mg /mL。小心溶解,勿剧烈摇晃。输液时间超过30min即可。 (3) Tecentriq用250mL 0.9%氯化钠注射液。小心溶解,勿剧烈摇晃。第一次输液时间超过60min,如果耐受,以后每次输液时间超过30min即可。 在注射的过程中监测生命体征,如有不适视具体情况减慢滴速或中断注射。No.4Q:PD-1/PD-L1单抗一般多长时间起效?如果有效,需要一直持续应用吗?能否停药? A:肿瘤免疫类药物,是通过增强免疫细胞杀伤肿瘤细胞的间接作用治疗疾病的,所以与传统的靶向药相比起效慢些。鉴于免疫治疗起效时间可能在首次用药的3个月之后,因此一些免疫治疗的临床试验要求患者预计生存时间超过12周的条件下才考虑可以入组。NCCN指南里推荐PS评分≤2分的患者应用免疫治疗。 依据目前已有的经验,推荐患者如果治疗有效则长期使用。直到疾病进展,再更换其他治疗方案。有部分患者,在治疗一段时间后达到了 CR(疾病完全缓解),并且持续很长一段时间,医生有的时候也会考虑停药。 有研究表明,PD-1/PD-L1通路是具有免疫导向作用的。免疫检查点抑制剂可以把整个免疫反应的方向转型,消除抑制从而指向清除肿瘤的方向。科学家正在开发一套可以充分评估疗效的评价指标,通过确定患者的免疫反应方向是否发生了改变,来指导免疫药物使用。No.5Q:如果患者已经发生脑转移,还可以应用PD-1/PD-L1单抗吗? A:许多药物不能通过血脑屏障因此对脑转移疗效欠佳,但是有实验证明PD-1抗体和放疗联合应用于脑转移的患者,也有喜人临床成果。去年一项纳入了26名恶性黑色素瘤脑转移的患者临床研究显示,同时使用放疗和PD-1抗体,脑部肿瘤1年的控制率在85%,且联合治疗的安全性很好,只有1例患者出现了2级的头痛。No.6Q:PD-1/PD-L1免疫疗法可以和靶向治疗、化疗联用吗? A:目前PD-1/PD-L1免疫疗法只被批准单药应用或与同是免疫药物的CTLA-4联合应用。 与其他治疗联合使用的研究很多, (1)联合化疗:Keytruda联合AC(培美曲塞+铂类)化疗方案已获得FDA批准晚期NSCLC的一线治疗,有效率55%,疾病控制率88%。在结肠癌治疗领域,Tecentriq联合考比替尼现在已经显示出了良好的疗效和耐受性。 (2)联合放疗:有研究表明放疗可以逆转免疫治疗耐药现象,但没有明确的试验结果。 (3)联合靶向药物:很多小宗研究尝试免疫治疗与卡博替尼、乐伐替尼、阿昔替尼联合,疾病控制率都在80%以上。 (4)联合贝伐单抗:Tecentriq联合贝伐单抗治疗MSI-H(微卫星高度不稳定性)结直肠癌疾病控制率达到90%。No.7Q:PD-1/PD-L1单抗有什么不良反应吗? A:从整体人群来看,免疫药物的副反应无论在发生比例还是强度上都比化疗要低,主要的不良反应包括疲乏、皮疹、肌痛、瘙痒等,但也存在个体差异。 有国外研究表明:极少数使用PD1/PD-L1单抗的患者可能出现自身免疫性疾病如自身免疫性肺炎、结肠炎、肝炎、甲状腺炎等,一般情况下会在使用6-8周时出现,当然也存在个体差异。 如果患者有间质性肺病或有间质性肺病历史,有自身免疫性疾病或复发性自体免疫疾病历史,一定要慎重选择是否使用药品。PD-1抗体使用之后可能造成肺炎加重,容易出现意外。 如果患者肝功能转氨酶超过最高值2.5倍,胆红素超过最高值1.5倍时,不适合使用该药品。 进行PD1/PD-L1治疗时,为了监测自身免疫性疾病的发生,可以在每次输液前或有不适情况下定期复查一些血液学指标,例如血常规、生化、免疫性指标甚至内分泌指标等。部分患者在使用PD1/PD-L1单抗后数天会出现发热,一般在39℃以下,这可以解释为体内免疫细胞发挥作用攻击肿瘤细胞的一种机体反应。如果患者心率、血压、小便量以及血液检查方面正常的话,可以不做处理或进行适度对症退热处理,同时也要注意排除感染性因素及免疫介导因素的存在。No.8Q:为了预防不良反应,是不是需要和激素一起注射?出现不良反应时如何处理? A:从最新的疾病诊疗指南到药品说明书上都没有提出需应用地塞米松或其他激素预防不良反应的发生。但国内部分医院推荐打PD-1/PD-L1单抗之前可以小剂量注射地塞米松(5mg)来防止输注反应或者药物不良反应,这种做法是把PD-1/ PD-L1抗体当作化疗药使用了。PD-1/PD-L1抗体不是化疗药,它的起效原理是增强患者的免疫系统,免疫系统变得更强大进而主动识别肿瘤细胞并进行杀伤。地塞米松与其他糖皮质激素具有强大的抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应的作用,是免疫系统抑制剂,从原理上跟PD-1/PD-L1单抗的效果相悖。 在应用过程中,患者如有不适应及时到医院复诊,用药期间注意定期随诊复查,有任何不适及时与医生沟通。发生3-4级的免疫相关副作用时,可通过应用糖皮质激素同时停药或永久性停药来解决。No.9Q:PD-1/PD-L1免疫治疗要应用多久才能评价疗效呢?如何评价疗效? A:一般在用药后每4个周期(约84天)进行一次影像学检查,如有联合化疗,一般每2个周期(约42天)进行一次影像学检查,通过肿瘤的大小变化评估疗效。RECIST 标准是实体瘤疗效评估的金标准,但分子靶向治疗和免疫治疗后的肿瘤变化与传统细胞毒药物存在很大的区别,今后irRC 标准(下表)可能成为免疫治疗疗效评估新标准。irRC 标准irCR≥4周间隔的连续两次观察下所有病灶消失irPR≥4周间隔的连续两次观察下肿瘤负荷较基线降低≥50%irSD肿瘤负荷较基线降低未达50%且较最低值增加不超过25%irPD≥4周间隔的连续两次观察下肿瘤负荷最低值增加≥25%(在任何单个时间点)新发病灶新的、可测量病灶(例如>5×5mm),并入肿瘤负荷;新的、不可测量病灶(例如<5×5mm)不定义为进展,但排除irCR注:肿瘤负荷=SPD(靶病灶+新可测量病灶)No.10Q:进行免疫治疗后,检查显示肿瘤似乎增大了,这是否提示病情进展了? A:要指出的是,免疫治疗存在假性进展(pseudoprogression)现象,即部分有疗效的患者初期会表现为肿瘤的边缘模糊或稍增大,这是免疫T细胞浸润肿瘤细胞导致的肿瘤假性增大,对此要正确评估。临床中除了需要对增大的病灶进行穿刺活检以外,还需要观察患者治疗后的整体情况。如果症状未出现恶化、甚至缓解,一般建议继续治疗 1~2 个月。如果有效,肿瘤会表现出外观和 CT 上的显著缩小。但是要注意,在接收免疫治疗的人群中只有5%-10%的患者存在假性进展,所以判断假性进展需谨慎。No.11Q:PD-1/PD-L1单抗会不会和其他靶向治疗一样产生耐药性? A:基于目前有限的临床数据和随访资料,对PD-1/PD-L1抗体有效的患者,有一部分疾病最终还是会进展。复发的患者,可以分为两种:一种是患者用药之后效果很好,停药之后复发,但是再用PD-1抗体还是会有效。这类复发患者,并不是真正的耐药(在黑色素瘤复发病人里,这一类病人占了50%左右。)另外有些患者用药还未停止,已经消退的肿瘤(达到PR标准)又生长起来,这部分患者目前考虑可能是由于耐药性而复发,患者应及时考虑更换其他治疗方案。作者:杨农、杨海燕
在2009年7月于美国旧金山举行的第13届世界肺癌大会上,国际肺癌研究协会(The InternationalAssociation For The Study Of Lung Cancer,IASLC)公布了新修订的肺癌TNM分期系统。该系统是IASLC在完成了全球范围内大量肺癌病例的数据回顾、验证及统计学分析后,向国际抗癌联盟(International Union Against Cancer,UICC)和美国癌症联合委员会(American Joint Committeeon Cancer,AJCC)提出修改建议并被采纳的。自1968年UICC颁布第一版肺癌TNM分期以来,肺癌TNM分期系统共进行了5次修订。目前临床上广泛应用的是C. F. Mountain制定的第6版肺癌TNM分期系统。由于UICC和AJCC第6版肺癌TNM分期系统所依据的病例资料均来自于北美,多数来源于M. D. Anderson癌症中心一家医疗中心(M. D. Anderson癌症中心4351例,美国国立癌症研究所肺癌研究组968例,共5319例),且多为外科治疗病例,时间跨度较长(1975~1988年),且未提供高等级的循证医学证据,因此不能全面反映全球肺癌的真实情况。1998年,IASLC分期委员会在Peter Goldstraw领导下开始着手进行肺癌新分期系统的修订工作,在全世界范围内(北美、欧洲、亚洲、澳大利亚共19个国家)收集了1990~2000年间100 869例肺癌患者的资料,其中有明确病理类型、分期、治疗及随访资料完整的新发病例81 015例。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)67 725例,小细胞肺癌(small cell lungcarcinoma,SCLC)13 290例。经过科学充分的统计分析后提出了新的肺癌分期系统。1.肺癌新TNM分期系统1.1 原发肿瘤T定义 见表1。通过对资料完整的67 725例NSCLC原发肿瘤因素对长期生存率影响的分析,将T1分为T1a(≤2 cm)、T1b(>2 cm,≤3 cm);将T2分为T2a(>3 cm,≤5 cm)、T2b(>5 cm,≤7 cm);将>7 cm者定义为T3。原发肿瘤所在肺叶内出现卫星结节预后与其他T3期肿瘤相同,非原发肿瘤所在肺叶内出现转移灶预后与其他T4期肿瘤相同,优于M1。因此,将原发肿瘤所在肺叶内发现结节定义为T3;同侧非原发肺叶内出现结节定义为T4。1.2 区域淋巴结N定义 见表2。明确区域淋巴结状态是肺癌分期和治疗至关重要的组成部分。40年来,世界各地的肺癌研究者根据胸内淋巴结的解剖部位将肺癌区域淋巴结进行定位,并用不同数字进行表示,从而绘制出肺癌区域淋巴结分布图来表示临床及病理淋巴结的转移情况。通过精确、统一的区域淋巴结命名法,是制定肺癌TNM分期、评价治疗结果、在不同医学中心之间比较临床结果、设计和分析临床研究及对不同患者选择治疗方案的关键因素。
医生:杨海燕、杨农